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L’intervento del prof. Dioguardi al II Convegno di Oncologia Integrata di Modena.li Studi di Milano
Come la cellula tumorale cresca e duplichi con maggiore efficienza della cellula normale, con la quale compete in uno stesso ambiente biologico, è argomento assai difficile da affrontare metodologicamente e quindi relativamente poco studiato rispetto ai tentativi di ucciderla usando chemioterapici o altri strumenti fisici e biologici. Agli albori della chemioterapia, nei primi anni Cinquanta dello scorso XX secolo, fu evidente come la nutrizione avesse un ruolo sia nel rallentare lo sviluppo del tumore sia nel far sopravvivere gli animali ai tentativi di chemioterapia. Anche se la maggior parte di chi si occupa di metabolismo della cellula neoplastica ritiene centrale il ruolo della glicolisi anaerobica nella produzione di energia del tumore, il cosiddetto effetto Warburg, moltissimo si ignora sui meccanismi che regolano le sintesi proteiche e lipidiche necessarie alla cellula tumorale per duplicare.Comunità, Università deg
Il ruolo della produzione di energia è essenziale proprio perché i costi per le sintesi sono enormi, in una cellula in duplicazione, ma come sia regolato il vantaggio metabolico della cellula tumorale non è ancora stato chiarito. Nel metabolismo dei mammiferi esiste una gerarchia fra i macronutrienti, in quanto gli aminoacidi (AA) di cui il corpo è rifornito dalle proteine sono l’unica fonte di azoto, mentre sia gli AA che carboidrati e lipidi sono fonti di carbonio, ossigeno e idrogeno. Ma, gli AA non sono tutti uguali e le proteine ne contengono quantità diverse di ognuno, a seconda della composizione specifica.
La categorizzazione più rilevante a fini biologici è quella fra AA essenziali (EAA) e non essenziali (NEAA). I primi non sono sintetizzabili in quantità sufficienti a farci vivere da parte dell’organismo, mentre i secondi lo sono quando siano disponibili sufficienti quantità di EAA che permettano la loro sintesi donando parti della loro molecola. Lo scheletro carbonioso di molti dei più abbondanti NEAA nelle proteine del nostro corpo, come la glutammina, proviene dal metabolismo del glucosio nel mitocondrio, quindi dalle trasformazioni ottenute durante la produzione di energia nel ciclo di Krebs, detto anche ciclo dell’acido tricarbossilico o dell’acido citrico. Interessante è notare come l’intestino sia costruito per distruggere la glutammina contenuta negli alimenti, ci difenda dall’assorbimento della glutammina, anche se questo produce una sostanza potenzialmente nociva e dall’elevata tossicità cerebrale in caso di fegato non funzionante, mentre favorisca l’assorbimento di precursori per permettere la sintesi là nei tessuti e organi, dove serva.
Il complesso metabolismo intra-organi centrato sulla glutammina è importante da conoscere perché le cellule neoplastiche, come alcune cellule del nostro corpo, specie quelle del sistema immunitario, dipendono e usano la glutammina come principale fonte di energia, consumandone grandi quantità per sopravvivere e portare a termine il loro compito. Sono infatti in corso diversi tentativi terapeutici atti a bloccare la disponibilità di glutammina per la cellula neoplastica agendo sui meccanismi di catabolismo, che avviene da parte di due enzimi specifici, le glutaminasi, che hanno lo stesso substrato, la glutammina appunto, però differenti esiti di prodotto che entra nel metabolismo.
L’aumento della conoscenza delle basi biologiche e molecolari del funzionamento della cellula tumorale ha portato a terapie molto efficienti se viene raggiunta la dose farmacologicamente attiva, ma questa è assai spesso tossica per organi e tessuti ad elevata attività metabolica, quindi simile a quella del tumore, come ad esempio il cuore. Si pensa che il 60% dei pazienti non faccia una dose utile a ottimizzare l’efficienza della chemioterapia per ottenere il risultato sperato.
In questi pazienti, inoltre, si è osservato che la tossicità della chemioterapia è proporzionale all’integrità della massa muscolare, e che la carenza di muscolo periferico, la sarcopenia, aumenta le probabilità di non raggiungere dosi adeguate di terapia. Dati epidemiologici, inoltre, riportano che l’attività fisica abituale non solo riduce il rischio di comparsa di neoplasia e promuove la longevità, ma nei pazienti neoplastici è associata a migliore tolleranza dei chemioterapici e a minor numero di recidive. L’attività fisica è primo promotore dell’integrità delle masse muscolari, ma un’alimentazione adeguata è indispensabile compendio al mantenimento o alla promozione delle strutture muscolari. E, a tutti gli effetti, il cuore è un muscolo, pur con sue caratteristiche specifiche. La sintesi delle proteine muscolari è altamente regolata dall’introduzione di aminoacidi, e gli EAA, in particolare alcuni di essi, hanno un ruolo primario nel generare la spinta alle sintesi e devono essere presenti nelle quantità adeguate a completarne la sintesi. Sintetizzare proteine è però anche associato a un consumo di energia molto elevato (4 ATP per ogni AA aggiunto alla catena) e alla necessità di eliminare le proteine usurate, condizioni rese entrambe efficienti dall’esercizio abituale.
Esistono due meccanismi principali di eliminazione delle molecole “vecchie” nelle cellule, quindi sono meccanismi che valgono non solo per le proteine, la proteolisi e la autofagia. Sono vie complesse nell’attivazione e nell’inattivazione, altamente modulate nella lunga catena di passaggi che le compongono e le attivano o inibiscono. In questi ultimi tempi l’autofagia, per la particolare precisione di funzionamento e la possibilità di riciclare in modo mirato parte della componente aminoacidica, è stata particolarmente studiata nei pochi anni da quando è stata scoperta.
L’alimentazione influenza profondamente sia la sintesi di proteine, sia proteolisi e autofagia.
Io ho ipotizzato che la cellula neoplastica abbia una particolare efficienza e quindi vantaggio rispetto alle cellule normali, che è eredità e condizionamento dell’ambiente nel quale il tumore si sviluppa. Poiché il tumore tende a ridurre la produzione di energia nel mitocondrio, foriera di sostanze ossidanti, e infatti privilegia la glicolisi citoplasmatica, così facendo, però, riduce molto la disponibilità di intermedi del ciclo di Krebs da utilizzare per fare NEAA. Quindi dipende e consuma i NEAA presenti nell’ambiente in cui si sviluppa, e che sono sempre in larga prevalenza sui EAA indispensabili per attivare le sintesi. Il vantaggio di usare i NEAA presenti nel corpo, quindi parassitando il corpo, lo rende però anche fragile e adatto a quel particolare ambiente in cui i NEAA siano sempre e comunque sovrabbondanti rispetto ai EAA che servono a dargli il ritmo di crescita. Cosa succede se si inverte il rapporto fra EAA e NEAA nell’ambiente che circonda il cancro?
La nostra ricerca ha portato a scoprire che in un ambiente diverso, in cui le cellule normali hanno massima adattabilità ed efficienza, le cellule tumorali, specie quelle ad alta velocità di duplicazione, la presenza di EAA in eccesso rispetto ai NEAA inibisce la proteolisi, ma attiva l’autofagia perché la sintesi delle proteine del cancro si scontra con l’improvvisa carenza di NEAA, carenza relativa a fronte dell’abbondanza di EAA. Questo mutamento ambientale, che, lo ripetiamo, è estremamente vantaggioso per la cellula normale, mette in luce una debolezza selettiva della cellula tumorale: l’incapacità del tumore ad adattarsi a mutamenti ambientali, cosicché l’autofagia, per mantenere approvvigionamento di NEAA adeguata a duplicare tutte le proteine e sostenuta dagli EAA in abbondanza, finisce per scatenare un meccanismo distruttivo obbligato per la cellula, proprio mentre è in piena duplicazione, attivando un metodo di suicidio cellulare, l’apoptosi, che abbiamo descritto nell’articolazione dei particolari meccanismi in un recente lavoro.
In passato avevamo già dimostrato che la supplementazione con EAA è protettiva nei confronti del danno da chemioterapici sia sul cuore che sui reni, poi che la supplementazione magnificava gli effetti della chemioterapia, e non ne era antagonista sulla cellula tumorale. Ora abbiamo la prova del particolare effetto, in vitro e in un ambiente predeterminato dall’osservatore, dell’effetto letale del cambiamento del rapporto EAA/NEAA sulla cellula neoplastica, un cambiamento che è invece benefico per la cellula normale.
L’uso di modificazioni importanti della qualità dell’alimentazione ha un futuro clinico? Potenzialmente sì, ma è difficile adesso prevedere quanto lontano possa portare l’aver scoperto una debolezza metabolica così specifica della cellula neoplastica, una chiave di interpretazione del metabolismo del cancro che è passibile di sviluppi straordinari, una strada completamente nuova di approccio alla terapia e alla battaglia contro il tumore. Ma il nostro studio sottolinea anche quanto sia sbagliato aver reso sempre più difficile, lento e costoso lo studio in questo nostro Paese delle acquisizioni della scienza in modello animale, obbligando gli sviluppi sostanziali ad essere trasferiti all’estero.
Prof. F.S. Dioguardi
Gastroenterologo, Professore Associato in Medicina Interna, Dipartimento di Scienze Cliniche e Salute di
